作為一項(xiàng)不成文的規(guī)定，公共衛(wèi)生高級(jí)官員通常會(huì)盡量避免用預(yù)警性的語(yǔ)言來(lái)描述某個(gè)衛(wèi)生事件。所以今年三月當(dāng)人們聽(tīng)到Thomas Frieden和Sally Davies發(fā)出“噩夢(mèng)”和“災(zāi)難性威脅”這樣的人類健康警告時(shí)，感到十分擔(dān)憂。

      相關(guān)的機(jī)構(gòu)都在關(guān)注一種鮮為人知的抗生素耐藥細(xì)菌，這種耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌（CREs）數(shù)量正在飆升。英國(guó)首席醫(yī)療官Davies曾將CREs描述成堪比恐怖主義的威脅。美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心（CDC）主任Frieden也說(shuō)：“我們面臨著一個(gè)非常嚴(yán)峻的問(wèn)題，必須預(yù)警。”

      他們這些可怕的措辭并非危言聳聽(tīng)。CREs會(huì)導(dǎo)致膀胱、肺和血液感染，還會(huì)引發(fā)危及生命的感染性休克。這類細(xì)菌能逃避幾乎所有的抗生素藥物的打擊，甚至包括曾經(jīng)針對(duì)細(xì)菌治療*有效的碳青霉烯類抗生素，已經(jīng)有一般的感染者死亡。目前在美國(guó)4％的醫(yī)院和18％的長(zhǎng)期重癥監(jiān)護(hù)室里發(fā)現(xiàn)了這類細(xì)菌。英國(guó)發(fā)布的一份分析報(bào)告稱，如果抗生素?zé)o效，一些常規(guī)手術(shù)的死亡率會(huì)上升到1/6。

       Frieden和Davies希望能夠喚起公眾對(duì)抗生素耐藥性的重視。CREs在十五年前次被鑒別出來(lái)，但是當(dāng)時(shí)并沒(méi)有成為人們健康的公敵，醫(yī)務(wù)人員也從未認(rèn)為它們會(huì)產(chǎn)生如此大的威脅。醫(yī)院的醫(yī)護(hù)工作者必須會(huì)會(huì)如何保護(hù)患者不受感染，包括尚未發(fā)現(xiàn)CREs的醫(yī)院在內(nèi)。但是CDC流行病學(xué)家Alexander Kallen表示：“要干預(yù)和阻止情況的持續(xù)惡化已經(jīng)太晚了。”

  “后見(jiàn)之明”是CREs故事的關(guān)鍵詞。因?yàn)樵缭?000年，CDC研究人員分析“重癥監(jiān)護(hù)細(xì)菌耐藥性流行病學(xué)”（ICARE）數(shù)據(jù)時(shí)，就檢測(cè)出一種特別的樣本——克雷伯氏桿菌，它是重癥監(jiān)護(hù)室里患者感染的常見(jiàn)原因。1996年，這種細(xì)菌取自美國(guó)北卡羅來(lái)納州的一位患者，它對(duì)20世紀(jì)80年代開(kāi)發(fā)出的強(qiáng)有效的廣譜抗生素——碳青霉烯類抗生素幾乎沒(méi)有抗性。

      隨著人們使用頻率的增大，抗生素的抗菌效果也一直在下降，1945年發(fā)現(xiàn)青霉素的Alexander Fleming曾對(duì)這樣的可能性提出過(guò)預(yù)警。認(rèn)識(shí)到這一點(diǎn)，醫(yī)生在使用抗生素的過(guò)程中都比較謹(jǐn)慎，但這也同樣意味著，細(xì)菌有長(zhǎng)達(dá)幾十年的時(shí)間進(jìn)化產(chǎn)生耐藥性。當(dāng)時(shí)醫(yī)生們估計(jì)，抗生素的謹(jǐn)慎使用能夠確保碳青霉烯類抗生素等*后的藥物，在未來(lái)十幾年內(nèi)有效。

      但是克雷伯氏桿菌打破了這一想法。這種細(xì)菌能夠產(chǎn)生一種酶（肺炎克雷伯氏桿菌碳青霉烯酶，KPC），可以抵抗碳青霉烯類抗生素的殺菌作用。更重要的是，編碼該酶的基因位于細(xì)菌質(zhì)粒上，極其容易在細(xì)菌細(xì)胞間轉(zhuǎn)移。于是，碳青霉烯類抗生素抗性產(chǎn)生了。

      然而，微生物學(xué)家認(rèn)為CREs只是一個(gè)特殊的案例。CDC耐藥性辦公室副主任、微生物學(xué)家Jean Patel表示，研究人員測(cè)試了4年前收集的樣本，分析發(fā)現(xiàn)該細(xì)菌并未產(chǎn)生更強(qiáng)的耐藥性。他們表示，如果細(xì)菌出現(xiàn)耐藥性，CDC一定會(huì)發(fā)現(xiàn)。但是CDC的監(jiān)測(cè)能力是有局限的，它只跟蹤了約6000家醫(yī)院中的41家，樣品分析速度也遠(yuǎn)趕不上樣本的采集。于是當(dāng)碳青霉烯類抗生素耐藥性再次出現(xiàn)后的幾年時(shí)間里，都沒(méi)有人發(fā)現(xiàn)。

可怕的趨勢(shì)

       紐約州立大學(xué)（SUNY）Downstate醫(yī)學(xué)中心常有紐約貧民區(qū)的患者看病，于是，可怕的健康趨勢(shì)通常從這里浮現(xiàn)。它并不是CDC ICARE項(xiàng)目的一部分，但那里的醫(yī)生會(huì)自己進(jìn)行細(xì)菌監(jiān)測(cè)，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)新的感染威脅。2003年，該中心微生物實(shí)驗(yàn)室和附近醫(yī)院的合作人員得出了一些其他同行們從未聽(tīng)說(shuō)過(guò)的結(jié)論。在過(guò)去的6年里，少量患者被診斷出克雷伯氏桿菌感染，并且部分對(duì)碳青霉烯類抗生素產(chǎn)生耐藥性。“這些耐藥事件十分罕見(jiàn)，而且非常隱秘難以發(fā)現(xiàn)，當(dāng)我們發(fā)現(xiàn)時(shí)，它已經(jīng)暴發(fā)” 唐斯泰特醫(yī)學(xué)中心醫(yī)療研究員John Quale說(shuō)。

      這些感染是非常嚴(yán)重的。紐約布魯克林一家醫(yī)院暴發(fā)引起大規(guī)模感染后，19位患者中9人死亡。盡管采取了嚴(yán)格的防護(hù)措施，這種細(xì)菌仍然在不斷擴(kuò)散，從曼哈頓北邊的哈萊姆醫(yī)院到上東區(qū)的西奈山醫(yī)院，再到圣文森特。醫(yī)生使用了所有的藥物，仍然有一名感染者死去。

       耐藥菌株傳播如此迅速的原因是它們很難被發(fā)覺(jué)。大多數(shù)臨床微生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室已不再刻意花費(fèi)數(shù)天培養(yǎng)細(xì)菌，以確定它們對(duì)哪種藥物敏感。利用自動(dòng)化的檢測(cè)系統(tǒng)，幾小時(shí)內(nèi)就可以得出結(jié)果，但這些結(jié)果存在一些誤導(dǎo)，導(dǎo)致醫(yī)生給病人劑量或藥物無(wú)法發(fā)揮作用。因?yàn)闆](méi)有徹底消除感染，一些耐藥菌株可以存活下來(lái)。到了2007年，紐約有21％的克雷伯氏菌攜帶了碳青霉烯類抗生素抗性質(zhì)粒，美國(guó)其他地區(qū)出現(xiàn)的抗藥性克雷伯氏桿菌約為5%。

      這樣的快速傳染暗示CREs是人際間傳播的，而非在某一地區(qū)單獨(dú)出現(xiàn)。這不無(wú)道理，許多腸桿菌科細(xì)菌寄居在人體腸道內(nèi)，而患者本身并沒(méi)有任何癥狀。可如果無(wú)癥狀患者腹瀉，感染的細(xì)菌會(huì)附著在其它物體上擴(kuò)散到相當(dāng)遠(yuǎn)的距離。所以CREs乘坐地鐵從布魯克林到曼哈頓并不足為奇。

快速蔓延

      2005年底，在特拉維夫的Sourasky醫(yī)療中心，一個(gè)病人被確診攜帶KPC陽(yáng)性質(zhì)粒，這個(gè)變異菌株與紐約菌株親緣關(guān)系非常相近。短短幾個(gè)月內(nèi)，CRE感染在醫(yī)院暴發(fā)，隨后又突破了以色列脆弱的醫(yī)療防御體系，2007年3月，全國(guó)已有1275例感染者。細(xì)菌蔓延到了醫(yī)院、養(yǎng)老院、透析診所和康復(fù)中心。

      由于以色列醫(yī)院床位短缺，所以KPC感染何時(shí)產(chǎn)生已無(wú)法追蹤。以色列衛(wèi)生部積極采取措施應(yīng)對(duì)CREs。每天通過(guò)e-mail進(jìn)行疫情監(jiān)測(cè)報(bào)告，并制定了嚴(yán)格的隔離措施，包括專用病房，設(shè)備和護(hù)士。

到了2008年年中，細(xì)菌感染局勢(shì)已被逆轉(zhuǎn)。但由于控制得太晚，耐藥變異的KPC已經(jīng)蔓延至意大利、哥倫比亞和英國(guó)。

警報(bào)響起

       2008年1月，從在瑞典住院的一個(gè)59歲男子身上發(fā)現(xiàn)的K. pneumoniae（K. 肺炎鏈球菌）菌株可以耐多種藥物，包括碳青霉烯類。但是除了KPC酶，細(xì)菌還使用了另一種酶——新德里金屬-β-內(nèi)酰胺酶。三年內(nèi)，英國(guó)和美國(guó)出現(xiàn)了越來(lái)越多的類似案例。這些細(xì)菌比克雷伯氏細(xì)菌具有更強(qiáng)的耐藥性。

       *初，這些新型的細(xì)菌被一些個(gè)體通過(guò)旅游或境外醫(yī)療帶到了印度。在瑞典被發(fā)現(xiàn)后，按照分類規(guī)范，醫(yī)生將這種酶命名為新德里金屬-β-內(nèi)酰胺酶（NDM）。意外的是，印度媒體和印度議會(huì)認(rèn)為這是對(duì)印度的醫(yī)療和旅游產(chǎn)業(yè)極大的誣蔑。當(dāng)研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)攜帶這種酶的細(xì)菌存在于南亞的污水和市政自來(lái)水中時(shí)更是引發(fā)了眾怒。

      爭(zhēng)議背后的真相是：CREs不僅出現(xiàn)了新的耐藥機(jī)制，而且已經(jīng)蔓延到醫(yī)院之外。

      研究人員仍在努力確定NDM究竟如何蔓延。在2012年下半年，奧羅拉科羅拉多大學(xué)附屬醫(yī)院的工作人員發(fā)現(xiàn)，他們已經(jīng)在不知不覺(jué)中接收到了8例NDM陽(yáng)性克雷伯氏菌患者，這是迄今為止在美國(guó)該細(xì)菌的集群。前3例攜帶者均是肺炎患者，在一次例行體檢中被確診，隨后醫(yī)院又確診了5個(gè)無(wú)癥狀攜帶者。

       即使對(duì)疾病預(yù)防控制中心的這8個(gè)病人攜帶的細(xì)菌進(jìn)行基因組測(cè)序，也無(wú)法解釋細(xì)菌如何傳播的。因此有科學(xué)家推測(cè)在某些時(shí)候，盡管檢查非常嚴(yán)格，還是有些病人體內(nèi)的細(xì)菌沒(méi)有被查到。

     但是故事得到了美好的結(jié)局。5名攜帶者都沒(méi)有發(fā)病，3名發(fā)病患者已經(jīng)痊愈。但是醫(yī)院方面明白，下一次他們可能就沒(méi)有這么幸運(yùn)了。

       新的治療方式正在開(kāi)發(fā)當(dāng)中。目前研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了細(xì)菌耐碳青霉烯類抗生素的機(jī)制。傳染性疾病專家說(shuō)，他們已經(jīng)從CREs得到了教訓(xùn)：抗藥性細(xì)菌的出現(xiàn)和蔓延速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)不是局部的衛(wèi)生監(jiān)測(cè)系統(tǒng)和過(guò)時(shí)的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法所能應(yīng)對(duì)的。

      目前一些國(guó)家已經(jīng)吸取經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，以色列醫(yī)院采取“主動(dòng)監(jiān)測(cè)”措施，如果在過(guò)去的6個(gè)月里，一個(gè)病人在任何一家醫(yī)療機(jī)構(gòu)被查出CREs，就要在健康檔案上進(jìn)行記錄，醫(yī)院、養(yǎng)老院和社區(qū)醫(yī)生都能查到相關(guān)的信息。法國(guó)和英國(guó)也采取類似的方法，但是許多國(guó)家還沒(méi)有建立相應(yīng)的防御機(jī)制。7月早些時(shí)候，歐洲疾病預(yù)防與控制中心在一項(xiàng)評(píng)估報(bào)告中顯示，多達(dá)39個(gè)國(guó)家表示針對(duì)CREs這樣的事件，他們并沒(méi)有足夠的應(yīng)對(duì)能力。

       美國(guó)實(shí)行的層層交錯(cuò)的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)。CDC通過(guò)三個(gè)獨(dú)立的數(shù)據(jù)網(wǎng)絡(luò)對(duì)CREs進(jìn)行監(jiān)測(cè)，但這些網(wǎng)絡(luò)沒(méi)有覆蓋整個(gè)國(guó)家。疾病預(yù)防控制中心還建立了強(qiáng)大的預(yù)防機(jī)制，如工作人員的分配和醫(yī)院設(shè)備的使用限制等。這些措施遏制了2008年和2009年伊利諾伊州和佛羅里達(dá)州的細(xì)菌感染暴發(fā)。

有限的措施

      與此同時(shí)，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法也得到了改善，全基因組測(cè)序方法也被CDC采納。自2001以來(lái)，公共衛(wèi)生部門應(yīng)對(duì)威脅的能力也在不斷提升。

      直至目前，醫(yī)院也沒(méi)有更好的有效藥物醫(yī)治感染患者。一些細(xì)菌對(duì)替加環(huán)素和粘菌素有響應(yīng)，但它們卻都未能對(duì)每位患者有效果，并且粘菌素對(duì)腎臟損害相當(dāng)大。現(xiàn)在，醫(yī)生要在使用壞的藥物還是不用藥之間作選擇。

       新藥也許不會(huì)很快就出現(xiàn)。而隨著耐藥性的迅速發(fā)展和用現(xiàn)有藥物使用量的降低，令制藥公司認(rèn)為抗生素不值得再投資。

     傳染性疾病專家說(shuō)，要防止感染有賴于醫(yī)護(hù)人員的個(gè)人衛(wèi)生行為：洗手、使用手套和隔離衣，以及環(huán)境消毒。然而即使研究人員找出*優(yōu)方案，所帶來(lái)的改變也不會(huì)很多。愛(ài)荷華大學(xué)傳染病醫(yī)生、流行病學(xué)家Eli Perencevich說(shuō)：“我們并沒(méi)有著力于建立和優(yōu)化標(biāo)準(zhǔn)的感染控制措施。只是在出現(xiàn)問(wèn)題時(shí)一味地責(zé)怪醫(yī)護(hù)人員。”

原創(chuàng)作者：上海信帆生物科技有限公司