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      技術文章

      視覺神經研究: 用小鼠的眼睛看科研

      點擊次數(shù):17212   發(fā)布時間:2013/10/17 10:52:44

       當Cris Niell說他想研究小鼠是如何看東西的時候,并沒有得到更多神經科學家的。小鼠是夜行動物,它們用鼻子和胡須為自己導航,因此許多研究人員認為關于小鼠的許多視覺實驗是毫無意義的。通常情況下,研究人員都用猴子作為替代模型,因為猴子有處于正前方的視野和比小鼠更加敏銳的視覺。更重要的是科學家們可以依靠幾十年的成熟的技術,將靈長類動物的實驗結果運用到人類的視覺系統(tǒng)。“人們都說,在老小鼠身上研究視覺系統(tǒng),這太瘋狂了,” Niell回憶說。

      但他始終堅信這些嚙齒動物能夠為視覺系統(tǒng)的研究帶來一些獨特的東西。自1960年代以來,研究人員就利用貓和猴子做過一些研究,發(fā)現(xiàn)了大腦將信息從眼睛映射到意識的重要線索。但是想要在細胞水平上進行更加深入的研究,研究人員就必須能夠控制和監(jiān)測神經元,而在貓和猴子的復雜系統(tǒng)中很難做到這一點,在小鼠身上就相對容易得多。如果小鼠處理視覺刺激的進程與靈長類動物相似的話,我們就可以搞清楚大腦是如何在受到外來刺激后從大量的數(shù)據(jù)中提取信息——甚至弄清楚大腦是如何工作的。

      在眾多神經科學家對Niell的想法表示質疑的時候,他找到了一個支持者,舊金山加州大學的Michael Stryker。Stryker為Niell提供了在自己實驗室里攻讀博士后的機會,兩人從2005年開始著手準備這一項瘋狂的小鼠視覺實驗。

      將近十年后,這兩位研究者擁有了更多的研究同仁。在去年舉行的神經科學學會年度會議上,Niell出席了許多關于小鼠視覺的研討會。2012年3月,西雅圖的Allen腦科學研究所宣布了一項為期十年計劃花費超過1億美元的科研項目來研究小鼠視覺在大腦上的映射區(qū)域。今年6月,在紐約冷泉港實驗室一個為期兩周的培訓課程向人們展示了小鼠視覺研究的未來和重點。加州大學神經學家、這一課程的課程主任Andrew Huberman 表示,22個學生中,有超過四分之三的人選擇調查如何使用小鼠進行視覺系統(tǒng)研究。此外他還表示,在*初的2001年,只有一兩個學生選擇在這一領域學習,但是現(xiàn)在學生人數(shù)呈指數(shù)上升,“這是一個爆炸式的增長。”

      大量的關注很大程度上源于科技的,利用光遺傳學技術,研究人員能夠監(jiān)測和控制特定的小鼠神經元。低廉的成本與不存在倫理限制,也是這一項目吸引人的地方。

      Huberman指出,就目前而言,他們是否能夠就此揭開關于人類的視覺的有用信息還是一個開放性的問題。“小鼠視覺皮層的神經科學就像是一部智能手機,每個人都認為自己需要買一個玩,但是智能手機究竟是僅僅給人帶來方便,還是讓人分心的玩具,亦或是在發(fā)明電之后的有一個偉大發(fā)明,仍然有待時間的驗證。”

      嚙齒動物的吸引

      Niell想重溫一些知名的和開創(chuàng)性的視覺科學實驗。在1950年代和1960年代,David Hubel和Torsten Wiesel將電極放在貓和猴子的大腦背面,用揚聲器來跟蹤神經元活動。當動物看到斜線和移動的小圓點時,研究人員分別監(jiān)聽了它們的大腦活動。他們所監(jiān)聽到的結果顯示,神經元組織區(qū)域相應運動和邊緣圖形。這項發(fā)現(xiàn)讓他們獲得了諾貝爾獎。

      原來,神經元會對眼睛輸入到視覺皮層的信息加以篩選:一些神經元只響應垂直的線,一些響應水平線,還有一些響應斜線,還有一些相應移動的原點,以此類推。

      Niell現(xiàn)在管理著尤金俄勒岡大學的一個實驗室,他也知道將上述發(fā)現(xiàn)套用在小鼠身上并非易事。例如安放在小鼠大腦的電極有可能損壞脆弱的小鼠大腦,不僅無法起到監(jiān)控作用,還會影響小鼠自身活動。但是在隨后的研究中,他們重新設計了研究設備,Niell和Stryker現(xiàn)在使用硅制的微探針記錄小鼠大腦活動。

      響應一系列斜線的神經元映射圖,在特定的圖形取向下,神經元活動達到高峰。但當斜線傾斜角度變成其它的角度后,這些細胞則陷入了沉默。Stryker回憶說,“我簡直不敢相信這些圖像如此清晰,就像書本上的圖表一樣。” Stryker 和Niell認為這是小鼠可以作為高等動物的視覺研究模型的有力證據(jù)。

      當這一研究結果被傳開后,他們的實驗室很快有了訪客。*早的是加州大學的兩位神經科學家Hillel Adesnik和Bassam Atallah。Adesnik和Atallah一直于研究小鼠大腦切片的連接。他們想要測試細胞如何在新切割組織回應刺激,但是沒有成熟的處理技術。所以當他們聽到來自舊金山的這個消息時,立即跳上摩托車行駛800公里去向Niell學習。自從那次訪問之后,Adesnik、Atallah所做的實驗也證實了神經元在小鼠視覺皮層的交互作用。

      但是索爾克研究所大的一個神經生物學家Edward Callaway指出,現(xiàn)在還不知道這門科學能夠走多遠,“到目前為止,我們還沒有從小鼠視覺系統(tǒng)上發(fā)現(xiàn)任何新的東西。但是這并不奇怪,因為我們光研究猴子視覺系統(tǒng)就花了40年。”

      但這些早期的數(shù)據(jù)使得研究者向著利用簡單模型揭示大腦復雜活動的目標邁進了一大步。例如,這個研究結果就表明小鼠大腦有著與靈長動物類似的復雜處理過程。

      無獨有偶,大約在同一時間,倫敦大學的Matteo Carandini將多年的研究視野從猴子和貓轉向小鼠。他想研究神經回路上下游的活動,因此他必須記錄單個神經元的活動。而這一點在猴子和貓復雜的大腦系統(tǒng)中是非常難以做到的,所以Carandini開始探究模式小鼠的神經元活動。

      他和他的團隊開發(fā)了一個任務:訓練小鼠在看到條紋時按下一個按鈕。該團隊還監(jiān)視小鼠在運動或探索虛擬環(huán)境時的視覺處理過程,F(xiàn)在Carandini想在這樣的實驗條件下操縱特定的神經元,觀察小鼠行為的變化。他認為在小鼠小而扁平的大腦上進行研究,可以映射高等動物的大腦行為進程。

      模糊的視覺

      但是Carandini和許多這一領域的研究者都這一研究有一些限制。例如沒有人能否認老鼠的視覺不怎么好;Niell估計它們的視覺相當于人類視覺的1/100(相當于盲人)。因此有些研究任務,在嚙齒動物身上是無法完成的。“想要真正得到正確的研究結果,我們不得不使用靈長類動物,” 世衛(wèi)組織研究人員Callaway說道。

      但是也有人表示,小鼠和人類之間的相似之處大于差異。小鼠的視覺皮層包含與人類相同的神經類型、相同的種類比例,以及相同的作用機制。在進化關系上,老鼠與人類的親緣關系比貓更近。事實上,小鼠的大腦區(qū)域相比猴子和貓更易于處理。

      可并不是所有的科學家都能認同這一說法。因為小鼠與猴子的大腦區(qū)別非常明顯。首先是大小,其次是神經元的數(shù)量。有人認為小鼠的大腦太小,以至于不能采用同樣的方式進行研究。

      忙碌的大腦

      也許的問題就是小鼠的視覺皮質執(zhí)行除視覺任務之外的許多功能性任務,這一點在根本上不同于靈長類動物大腦。出于這些原因,與很多人從猴子轉向小鼠不同,科學家Movshon把他的研究重點從小鼠轉向了猴子。“人們現(xiàn)在做所的工作就是把小鼠當做猴子來使用,” Movshon說。澳大利亞悉尼大學的Paul Martin對此表示贊同,他認為將小鼠的研究數(shù)據(jù)轉向人類時,會遇到很大的障礙。

      得克薩斯大學奧斯汀分校的Nicholas Priebe提倡人們進行更多的研究,以找出小鼠大腦在處理刺激的過程中與其它動物有何不同。今年他的一篇報道向人們展示了貓和老鼠大腦區(qū)域的驚人差異。小鼠和靈長類動物之間的差異并不意味著小鼠大腦對揭示人類大腦活動沒有任何意義,但他提醒科學家們在充滿研究熱情的同時,需要繼續(xù)保持謹慎。“如果你試圖將從小鼠大腦中得到的一切結果運用到人的大腦中,這將是一個嚴重的問題,”Priebe說。

      對大多數(shù)人來說,爭論的焦點并不是是否應該進行小鼠實驗,而是這些實驗結果是否能夠被人類加以應用。許多研究人員希望小鼠實驗可以作為靈長動物實驗的模型,或者說這些實驗可以在不同的動物身上來回切換。經過幾十年專注于靈長類動物的研究積累,嚙齒動物的類似研究進展已經迎頭趕上。

      在*初開始研究小鼠視覺系統(tǒng)的八年之后,Niell非常高興的看到越來越多的研究者了他的想法。當然,這樣一個簡單的系統(tǒng)不能回答有關于人類大腦的每一個問題,但是研究人員應該相信總有一天這一點會實現(xiàn),Niell表示。

      原創(chuàng)作者:上海信帆生物科技有限公司

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