“不同物種之間，*根本的區(qū)別是什么？它們的基因！所以我想，衰老的秘密也許就藏在基因里。它們里面肯定有個(gè)操縱桿一樣的東西，往上調(diào)一點(diǎn)，就老得快，調(diào)下一點(diǎn)，就可以老得跟烏龜一樣慢。”美國加州大學(xué)的生物學(xué)教授肯云（Cynthia Kenyon）對(duì)基因的興趣從大學(xué)就開始了，而她*終選了一種冷門的生物來尋找答案——秀麗隱桿線蟲。

這是一種只能活三周的小蟲子，一毫米長，跟一個(gè)逗號(hào)差不多，但它們身上卻有50%的基因跟我們相同。在肯云教授看來，生命周期短的生物更容易觀察結(jié)果，基因也更容易控制。她嘗試在線蟲身上使用不同的化學(xué)物質(zhì)，隨機(jī)改變它們的基因，看看對(duì)其壽命有什么影響。“這需要極大的耐心，成功率也很低，所以實(shí)驗(yàn)室?guī)缀跽也坏皆敢鈦砀苫畹娜恕?rdquo;

耐心和勤奮帶來了回報(bào)。1993年，肯云在《自然》雜志上發(fā)表了自己的發(fā)現(xiàn)：“通過讓一種名為Daf-2的基因部分失效后，線蟲的壽命能延長一倍。”而且，比起懶洋洋的普通線蟲，基因改變后的線蟲充滿活力。后來，她又發(fā)現(xiàn)了另一種名為Daf-16的基因，如果同時(shí)讓它也活躍起來，線蟲對(duì)疾病會(huì)產(chǎn)生超強(qiáng)的抵抗力，而生命能延長到144天，相當(dāng)于人類活到近500歲。

“這兩種基因在人類體內(nèi)都是存在的，Daf-2能控制胰島素，Daf-16則能指導(dǎo)身體的自我修復(fù)，比如增加抗氧化物。”更令人興奮的發(fā)現(xiàn)是，改變?nèi)说倪@兩種基因的活性并不需要通過化學(xué)物質(zhì)，只要節(jié)制飲食，特別是減少碳水化合物和糖類的攝取就可以達(dá)到目的。從那以后，肯云教授自己徹底戒掉了甜食，飲食上則增加了大量的蔬菜水果，并把自己的養(yǎng)生飲食心得發(fā)表在2003年10月的《新科學(xué)家》上。

衰老的開關(guān)

從線蟲身上尋找人類的長生秘訣，多少讓人覺得隔靴搔癢，直接在人身上進(jìn)行臨床試驗(yàn)不是更好嗎？但做這種實(shí)驗(yàn)并得出結(jié)果的科學(xué)家并沒有多少。原因很簡(jiǎn)單：人類從年輕到衰老要跨越幾十年，等待確切結(jié)果的時(shí)間太久了，更別說其間的花費(fèi)會(huì)是多么巨大。對(duì)于有實(shí)力支持這種研究的機(jī)構(gòu)來說，找跟人類基因相近的生物是更實(shí)際的選擇。

在這點(diǎn)上，美國威斯康星大學(xué)的兩位教授魏德理（Richard Weindruch）和彭樂濤（Tomas A. Prolla）選擇了恒河猴做研究對(duì)象，并且試驗(yàn)一做就是三十多年。他們從1989年開始，選擇了76只健康的恒河猴，隨機(jī)分為兩組，組不限制飲食，第二組則嚴(yán)格節(jié)食，按照個(gè)月減少10%的攝入熱量，第二個(gè)月再減少10%的攝入量來進(jìn)行。恒河猴的壽命可以長達(dá)40年，所以他們投入了很大的耐心，持續(xù)觀察著兩組的健康狀況和老化征兆。

十年后，份報(bào)告發(fā)表在了多家科學(xué)期刊上：“限制熱量攝取的猴子，有超過50種引發(fā)炎癥的基因表現(xiàn)性被下調(diào)了，并開啟了部分幫助能量新陳代謝的基因表達(dá)。”

二十年后，又一份報(bào)告發(fā)表在2009年的《科學(xué)》期刊上：“熱量控制組的猴子身體更加健康，肌肉因老化而流失的比例更低，因老化引起的病變幾率降低了三倍。”

至于兩者的壽命呢，由于美國對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)規(guī)定，參與試驗(yàn)的動(dòng)物必須受到*全面的照顧，不論生病還是受傷，都得把它們治好。因此兩組恒河猴都還活得好好的，很難對(duì)比壽命的長短。于是兩人決定，同時(shí)在老鼠身上也進(jìn)行類似的實(shí)驗(yàn)。

得益于科技的進(jìn)步，老鼠實(shí)驗(yàn)動(dòng)用了基因晶片做工具。這種指甲蓋大小的晶片每片對(duì)應(yīng)一只老鼠，里面含有上百萬個(gè)基因數(shù)據(jù)點(diǎn)。“它讓我們能同時(shí)觀察這只老鼠體內(nèi)數(shù)千個(gè)基因表達(dá)的變化，否則如此龐大的工作量是很難完成的。”魏德理解釋。

魏德理和彭樂濤的實(shí)驗(yàn)引起了一些商業(yè)機(jī)構(gòu)的關(guān)注，其中包括如新。如新的白理曼博士（Mark R. Bartlett， Ph.D.）認(rèn)為，抗衰老并不是抹掉皺紋那么簡(jiǎn)單，而應(yīng)當(dāng)讓人的整體維持在年輕狀態(tài)。“隨著年齡增長，細(xì)胞本身是會(huì)退化的。就像一所房子，住久了總要修修補(bǔ)補(bǔ)，壞了的部分要換掉。通過辨識(shí)老化后基因表達(dá)的變化，我們希望也能找到人體需要維修替換的部分，讓人維持*年輕的狀態(tài)。”

衰老是一種多基因的復(fù)合調(diào)控過程

在人類基因組計(jì)劃之前和進(jìn)行之中，對(duì)長壽的分子生物學(xué)研究就有了許多顯著的成果與發(fā)現(xiàn)。歸納起來便是：衰老是一種多基因的復(fù)合調(diào)控過程，表現(xiàn)為染色體端粒長度的改變、DNA損傷（包括單鏈和雙鏈的斷裂）、DNA的甲基化和細(xì)胞的氧化損害等。這些因素的綜合作用，才造成了壽命的長或短。

研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞的染色體（含DNA，其上有基因）頂端有一種物質(zhì)叫做端粒，它如同一頂小帽子戴在染色體的頭頂上，細(xì)胞每分裂一次，端粒就縮短一點(diǎn)。人的正常體細(xì)胞一般分裂次數(shù)平均是50次，當(dāng)端粒*后短到無法再縮短時(shí)，細(xì)胞的壽命也就到頭了。但是癌細(xì)胞卻沒有壽限，可以不停地分裂下去，原因在于它們的端粒不會(huì)縮短。端粒不縮短的原因在于有一種酶（telomerase），稱為端粒酶，它可以使端粒長期存在。由此設(shè)想，如果讓人的普通細(xì)胞也具有這種酶以抑制端粒的減少，那么細(xì)胞的壽命就會(huì)延長，衰老也就被延緩了。相反，如果使用抑制或抵消端粒酶的物質(zhì)，也可能醫(yī)治癌癥。

衰老基因和抗衰老基因是矛盾的統(tǒng)一

意大利和芬蘭的研究人員對(duì)185名芬蘭百歲老人的研究發(fā)現(xiàn)，他們體內(nèi)的E－2基因是促使其長壽的基因，而E－4基因則與長壽無緣。研究人員還發(fā)現(xiàn)一種變異老鼠比正常老鼠壽命長1／3。原因在于這種老鼠體內(nèi)有一種變異的基因p66shc，它能抵抗體內(nèi)細(xì)胞和組織的氧化反應(yīng)，因而能促使老鼠也同樣包括人的長壽。

對(duì)衰老細(xì)胞和年輕細(xì)胞的融合實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，年輕細(xì)胞也會(huì)受到影響而停止DNA的復(fù)制合成。一旦DNA復(fù)制停止，細(xì)胞也就失去了生命，人的衰老也就開始了。另一些研究人員發(fā)現(xiàn)，1q基因是倉鼠的衰老基因。其他一些衰老基因還有6q基因、P21基因、WP53基因、P16基因和RB蛋白等，它們是在同一代謝途徑上抑制和調(diào)控細(xì)胞的增殖。相反，Werners基因和bcl2基因是抗衰老基因。所以，衰老和長壽同樣都是多基因、多層面和多途徑的復(fù)合原因。

吃什么抗衰老

改變基因的表達(dá)方式，跟改變基因是兩碼事。在我們細(xì)胞的染色體中，有一條條由DNA卷成的細(xì)絲，把它們完全拉開的話，上面可以看見一節(jié)節(jié)的基因片段。人體里大概有兩萬五千個(gè)基因，每個(gè)都像一個(gè)食譜，指導(dǎo)身體合成不同的產(chǎn)品。每個(gè)人出生時(shí)，基因已經(jīng)是固定不變的。但每個(gè)基因上都有個(gè)開關(guān)鍵，打開之后，它的指令才會(huì)發(fā)生作用，這就是基因表達(dá)。

在動(dòng)物老化過程中，不斷有一些基因的開關(guān)被打開，一些被關(guān)上。“比如，我們年輕時(shí)，制造膠原蛋白的基因開關(guān)是打開的，因此肌膚彈性會(huì)很好；隨著年齡漸長，另一個(gè)破壞膠原蛋白的基因開關(guān)被打開了，皮膚就漸漸衰老。但整個(gè)DNA是沒有改變的。”白理曼解釋。

那么，有沒有什么方法能控制這些基因的開關(guān)，把年老時(shí)變化的基因表達(dá)調(diào)回年輕狀態(tài)呢？白理曼的科研中心和魏德理合作進(jìn)行了一系列的老鼠實(shí)驗(yàn)，希望在這種基因與人極其相似的動(dòng)物身上，發(fā)現(xiàn)年齡增長后，到底哪些基因的表達(dá)方式發(fā)生了改變。

與恒河猴實(shí)驗(yàn)不同，他們這回更感興趣的是，有沒有哪些營養(yǎng)物質(zhì)，既可以達(dá)到熱量限制攝取的長壽效果，又不用真的節(jié)食。

他們先將14個(gè)月到30個(gè)月（老鼠壽命通常為兩三年）的老鼠分成幾組，要么控制飲食熱量，要么每天添加喂養(yǎng)低劑量（每公斤體重4.9mg）的白藜蘆醇（Resveratrol，一種存在于紅酒中的化合物），對(duì)比觀察它們的基因表達(dá)方式。根據(jù)他們發(fā)表在2008年六月的《PloS One》期刊上的論文：“在心臟、大腦皮層、腓腸肌這三種*具代表性的生物組織上，我們辨識(shí)出了幾百種隨著年齡表達(dá)方式會(huì)發(fā)生變化的基因。服用白藜蘆醇和控制飲食都讓高齡老鼠的部分基因表達(dá)調(diào)回了年輕時(shí)的狀態(tài)：它們提升了老鼠的心血管功能，預(yù)防了其他跟衰老相關(guān)的疾病。”

而他們?cè)?009年11月《老化細(xì)胞（Aging Cell）》上發(fā)表論文稱：“番茄紅素、白藜蘆醇、左旋肉堿和四甲基哌啶對(duì)于心臟的好處跟控制飲食的作用是同等的，α硫辛酸和Q10輔酶對(duì)小腦也有跟控制飲食不相上下的效果。”

當(dāng)然，這些食物成分早就有營養(yǎng)學(xué)家推薦過，也有過爭(zhēng)議，但相關(guān)研究還比較初級(jí)，充滿空白。

正如白理曼所說，基因表達(dá)的研究開啟了另一扇門，“它讓我們可以更精確地分析每種食物的效果，并在科研方向走得更遠(yuǎn)。”

原創(chuàng)作者：上海信帆生物科技有限公司