幾乎能夠與所有HIV病毒株結(jié)合的“全能抗體”的發(fā)現(xiàn)徹底改變了艾滋病疫苗研究領(lǐng)域。

2006年，艾滋病免疫項(xiàng)目（International AIDS Vaccine Initiative, IAVI）啟動了一個(gè)新的計(jì)劃，他們要在全世界范圍內(nèi)尋找抗擊HIV病毒的新衛(wèi)士，不過這是一種非常罕見的分子，他們的目標(biāo)是能夠與所有已知HIV毒株結(jié)合的全能抗體。IAVI是美國紐約的一家非營利機(jī)構(gòu)，他們給這個(gè)看起來似乎是不可能完成的任務(wù)起了一個(gè)非常恰當(dāng)?shù)拿�字，叫做G計(jì)劃（Protocol G）。如果該計(jì)劃獲得成功，將會給屢戰(zhàn)屢敗的HIV疫苗開發(fā)工作帶來極大的信心，并可能幫助科學(xué)家們設(shè)計(jì)出一種能夠徹底終結(jié)艾滋病的秘密武器。

在此之前，HIV病毒可是讓疫苗開發(fā)人員們傷透了腦筋，我們發(fā)明的各種方法一次又一次地在HIV前敗下陣來。經(jīng)過了20多年的努力，至今也沒有開發(fā)出一種能夠走向市場的HIV疫苗。不過我們也不是毫無取勝的希望，因?yàn)榭茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一種抗體，他們稱之為“廣譜中和抗體（poadly neutralizing antibodies, bNAb）”。不過迄今為止也就只發(fā)現(xiàn)了幾種bNAb，而且即便是其中*強(qiáng)大的抗體也只能夠識別幾十種HIV毒株，這在全世界已發(fā)行的HIV中只是很小的一個(gè)部分。

所以，G計(jì)劃團(tuán)隊(duì)決定找出更多的bNAb。他們從贊比亞（Zambia）、南非（South Africa）、印度（India）、泰國（Thailand）、尼日利亞（Nigeria）、科特迪瓦（Côte d’Ivoire）、盧旺達(dá)（Rwanda）、烏干達(dá)（Uganda）、肯尼亞（Kenya）、澳大利亞（Australia）、英國（United Kingdom）和美國（United States）采集了1800多份HIV感染者的血樣，并對這些血樣進(jìn)行了分析。經(jīng)過了兩年艱苦的梳理工作，由美國加利福尼亞州圣地亞哥Scripps研究所（Scripps Research Institute in San Diego, California）的免疫學(xué)家Dennis Burton帶領(lǐng)的科研團(tuán)隊(duì)終于把目標(biāo)鎖定在了一個(gè)女人身上。通過對這名婦女體內(nèi)3萬多個(gè)B細(xì)胞（即負(fù)責(zé)分泌抗體的細(xì)胞）進(jìn)行逐一排查，*后終于分離得到了兩種不同尋常的抗體。

這兩種抗體的特別之處在于他們能夠與目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的162種HIV毒株中70%以上的病毒結(jié)（中）和，抑制病毒感染，哪怕是極低的用量都能夠達(dá)到這種神奇的效果。Burton等人的這篇文章發(fā)表在2009年10月9日版的《科學(xué)》（Science）雜志上。幾乎就在一夜之間，開發(fā)出一款廣譜的HIV疫苗似乎變得不是那么遙不可及了。“我們也慢慢發(fā)現(xiàn)，我們的小圈子也發(fā)生了徹底的改變。” Burton這樣說道。

他們的小世界的確發(fā)生了翻天覆地的變化，而且也給整個(gè)世界帶來了影響。在很短的時(shí)間內(nèi)，bNAb就成為了*熱門的研究項(xiàng)目，不僅僅在HIV研究領(lǐng)域如此，在整個(gè)免疫學(xué)研究領(lǐng)域都是這樣。2009年至今，科學(xué)家們已經(jīng)新發(fā)現(xiàn)了50多種HIV bNAb抗體，其中有好幾個(gè)都比G計(jì)劃組發(fā)現(xiàn)的那兩個(gè)抗體要好得多。

有好幾個(gè)實(shí)驗(yàn)室都在研究HIV與免疫系統(tǒng)之間錯(cuò)綜復(fù)雜的關(guān)系，了解bNAb的產(chǎn)生機(jī)理，因?yàn)榭茖W(xué)家們也希望能夠模擬體內(nèi)的這種免疫反應(yīng)，有朝一日用一種無害的HIV病毒作為抗原，也就是疫苗，刺激機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)性的bNAb。HIV研究領(lǐng)域里干得熱火朝天，其他幾個(gè)研究領(lǐng)域也都沒閑著，從事流感病毒、丙型肝炎病毒、登革熱病毒、西奈病毒等研究的科研人員們也都在尋找屬于他們自己的bNAb。但是科學(xué)家們太過樂觀了，對面前的困難嚴(yán)重估計(jì)不足，忘記了這樣一個(gè)問題——我們這么多人當(dāng)中，為什么只有其中為數(shù)不多的幾個(gè)人體內(nèi)能夠產(chǎn)生這種抗體，而且抗體的滴度還這么低呢？據(jù)諾貝爾獎得主，病毒學(xué)家David Baltimore介紹，如果有人拿著一個(gè)抗原找到你，說他手里的這種抗原能夠刺激免疫系統(tǒng)分泌bNAb，那他一定是個(gè)騙子。Baltimore在加州理工學(xué)院（California Institute of Technology in Pasadena）的實(shí)驗(yàn)室也在嘗試通過對干細(xì)胞進(jìn)行改造的方法獲得bNAb，不過他自己對前景也不太看好。

并不順利的開始

科學(xué)家們在1984年證實(shí)了HIV病毒就是導(dǎo)致艾滋病的罪魁禍?zhǔn)�，之后沒多久，他們就碰上了開發(fā)HIV疫苗的難題。HIV擁有驚人的復(fù)制速度，但是每一次復(fù)制都會發(fā)生一些錯(cuò)誤�？蛇�是有很多突變株得以存活下來，它們就能夠編碼出之前沒有的新蛋白抗原。所以我們體內(nèi)的抗體永遠(yuǎn)都跟不上HIV抗原突變的節(jié)奏。因此不論是天然的免疫反應(yīng)，還是傳統(tǒng)的疫苗都無法有效地控制HIV病毒。

HIV和我們之前成功用疫苗克制過的病毒有很多不同之處。比如麻疹病毒（Measles virus）發(fā)生抗原變異的機(jī)會就非常少，所以能夠針對一種麻疹病毒的疫苗基本上就足以預(yù)防其它麻疹病毒了。哪怕是和HIV病毒一樣都屬于RNA病毒，而且突變速度也一樣的脊髓灰質(zhì)炎病毒（polio）也都能夠用源自3種不同毒株的抗原混合疫苗克制住。與HIV不同的是，這些病毒如果發(fā)生抗原突變，將會付出極大的代價(jià)，所以我們能夠用疫苗對付它們。

早在1990年，美國馬薩諸塞州一家名叫Repligen的生物技術(shù)公司的科研人員們就在《科學(xué)》雜志上發(fā)表了一篇文章，報(bào)道了例針對HIV病毒的bNAb抗體，該抗體的中和能力遠(yuǎn)遠(yuǎn)勝過了同期的其它抗體，該論文一經(jīng)刊出立刻就轟動了整個(gè)艾滋病研究界。更加令人吃驚的是，他們在論文中還詳細(xì)描述了HIV病毒的抗原表位（epitope）。動物實(shí)驗(yàn)證明，這種表位能夠刺激免疫系統(tǒng)形成抗體。這就是HIV表面蛋白gp120，該蛋白僅僅由6個(gè)氨基酸組成，但這足以告訴免疫系統(tǒng)，應(yīng)該如何阻止各種HIV病毒感染并復(fù)制。

這是一個(gè)bNAb（圖中藍(lán)色所示）與gp120蛋白（圖中紅色所示）結(jié)合而成的復(fù)合體的三維低溫電子x線斷層攝像（cryoelectron tomography）結(jié)果，形似一個(gè)“三叉戟”。

*后證實(shí)，這個(gè)bNAb抗體其實(shí)是他們實(shí)驗(yàn)室自己制造的產(chǎn)物，而且只能夠與他們實(shí)驗(yàn)室自己培養(yǎng)的HIV病毒結(jié)合，對直接取自感染者的HIV病毒毫無作用。該結(jié)論于1993年的11月12日發(fā)表在了《科學(xué)》雜志的第980頁上。這篇文章一刊出，立刻就擊碎了大家對Repligen公司給予的厚望。不過到了1994年，Scripps研究院的Burton等人從取自一名HIV感染者的骨髓當(dāng)中發(fā)現(xiàn)了編碼bNAb抗體的基因，隨即又分離到了可以中和取自HIV感染者體內(nèi)HIV病毒的bNAb抗體。

為了建立感染，HIV病毒首先需要讓其表面的gp120蛋白與人體白細(xì)胞表面的CD4受體結(jié)合。某些抗體也能夠與gp120蛋白結(jié)合，從而起到中和作用，阻止HIV病毒進(jìn)入CD4+ T細(xì)胞。但是如果HIV病毒發(fā)生突變，gp120蛋白的形狀也會隨之發(fā)生改變，從而逃避抗體的攔截作用。但是Burton等人發(fā)現(xiàn)的這種bNAb抗體卻可以與gp120蛋白的保守區(qū)結(jié)合，之所以稱其為保守區(qū)是因?yàn)檫@些區(qū)域不能發(fā)生突變，否則就不能與CD4受體結(jié)合。研究發(fā)現(xiàn)，這種抗體能夠與24種取自感染者體內(nèi)的HIV病毒中的17種結(jié)合，而且只需要一點(diǎn)點(diǎn)就夠了（Science, 11 November 1994, p. 1024）。

捕捉抗體的人。圖中就是Scripps研究院的Dennis Burton，他手里拿著的就是他發(fā)現(xiàn)的一種bNAb抗體的三維立體模型。

幾乎就在同一時(shí)刻，奧地利的另外一個(gè)課題小組也發(fā)現(xiàn)了bNAb，不過這種抗體針對的是HIV病毒的另外一個(gè)部位。奧地利維也納應(yīng)用微生物學(xué)研究所（Institute of Applied Microbiology in Vienna）的Hermann Katinger帶領(lǐng)他的課題組發(fā)現(xiàn)有兩種bNAb能夠與HIV病毒的gp41蛋白（這是一種跨膜蛋白，與gp120蛋白結(jié)合）發(fā)生作用，也能對多種HIV病毒起到中和作用。這一發(fā)現(xiàn)也提示我們，HIV病毒上面可能不止一個(gè)阿喀琉斯之踵。

又過了十年，Scripps研究院的Ian Wilson和美國變態(tài)反應(yīng)及感染性疾病研究院（U.S. National Institute of Allergy ａnd Infectious Diseases, NIAID）的Peter Kwong等結(jié)構(gòu)生物學(xué)家得到了高分辨率的結(jié)構(gòu)圖譜，詳細(xì)展示了bNAb抗體如何與gp120蛋白以及gp41蛋白結(jié)合。有了這些結(jié)構(gòu)圖，科學(xué)家們就可以準(zhǔn)確地確定抗體與病毒相互作用的機(jī)制，也能夠清楚為什么有些抗體就沒有那么強(qiáng)的中和作用。但是這十年來卻沒有發(fā)現(xiàn)更多的bNAb抗體，也沒有人發(fā)現(xiàn)能夠刺激動物或者人體內(nèi)產(chǎn)生這種抗體的抗原。另外，疫苗研究人員也慢慢對抗體失去了興趣，將更多的精力放在了如何刺激殺傷T細(xì)胞上面。我們知道抗體可以阻止病毒感染細(xì)，而殺傷細(xì)胞則可以發(fā)現(xiàn)并消滅病毒想要侵入的細(xì)胞。很多科研人員都相信，T細(xì)胞疫苗就可以完全控制住HIV病毒，不過也有一些人在開發(fā)T細(xì)胞與抗體組合的疫苗。有一部分科學(xué)家不相信疫苗人工設(shè)計(jì)理論，因?yàn)殚L久以來，疫苗專家們都是通過不停的嘗試才*終取得成功的，他們對于機(jī)制都不太關(guān)心。

從頭再來

不過兩個(gè)事件徹底扭轉(zhuǎn)了bNAb研究的局面。

個(gè)事件就是一直以來都非常高調(diào)的T細(xì)胞疫苗終于失敗了（Science, 10 September 2004, p. 1545 和5 October 2007, p. 28）。于是大家又都把目光轉(zhuǎn)回了抗體。第二件事就得感謝G計(jì)劃等一干類似的科研項(xiàng)目，由于他們的努力，bNAb抗體的數(shù)量有了大幅度的提升。Burton等人覺得，他們的成功應(yīng)該感謝更好的技術(shù)手段，所以他們才能從抗體的大海中釣到那幾條bNAb抗體。他們還自己改良了一種技術(shù)，能夠利用B細(xì)胞單克隆獲得大量的抗體。他們的方法是先擴(kuò)增出抗體編碼基因，然后將這些基因轉(zhuǎn)到病毒載體里，表達(dá)出大量的抗體。這也是我們都一次清清楚楚地拿到這些微量的抗體。“單細(xì)胞抗體克隆技術(shù)改變了整個(gè)世界。否則，你根本都不知道我們體內(nèi)有這些抗體存在。”美國紐約洛克菲勒大學(xué)（Rockefeller University in New York City）的免疫學(xué)家Michel Nussenzweig這樣評論道，他的實(shí)驗(yàn)室也率先將這項(xiàng)技術(shù)應(yīng)用到了制備針對HIV病毒的bNAb抗體的工作當(dāng)中。IAVI下屬的中和抗體協(xié)會（IAVI’s Neutralizing Antibody Consortium）以及NIAID下屬的HIV、艾滋病疫苗免疫及抗原發(fā)現(xiàn)中心（Centers for HIV/AIDS Vaccine Immunology ａnd Immunogen Discovery,CHAVI-ID）等多家科研機(jī)構(gòu)的合作也進(jìn)一步推動了這項(xiàng)技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用。

由于有了這些科研進(jìn)展，所以我們現(xiàn)在也能夠發(fā)現(xiàn)含量非常少的bNAb抗體，不過在HIV病毒感染人群中*多也就有25%的人體內(nèi)攜帶這種抗體�？墒沁@種bNAb抗體對已經(jīng)感染了HIV病毒的人幫助不大，因?yàn)橐呀?jīng)太遲了，如果大量的組織和細(xì)胞都已經(jīng)被病毒侵入，那么這么一點(diǎn)bNAb抗體是起不到太大作用的。但是如果在恰當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)用一種疫苗刺激機(jī)體產(chǎn)生大量的bNAb抗體，那么就有可能阻止病毒感染。于是科學(xué)家們開始研究我們?nèi)梭w的免疫系統(tǒng)是如何產(chǎn)生這些抗體的，又是因?yàn)槭裁丛�因才讓這些抗體擁有如此神奇的中和力量。

與其它抗體一樣，這種針對HIV病毒的bNAb抗體也是在B細(xì)胞初次接觸HIV病毒之后出現(xiàn)的，也是慢慢開始對HIV病毒形成親和力的，我們將這個(gè)過程稱作“親和成熟過程（affinity maturation）”，這其實(shí)就是一個(gè)不斷成熟、不斷選擇的過程，直至*終篩選出抗體親和力*強(qiáng)的B細(xì)胞克隆。但是與其它抗體不同的是，bNAb抗體的這個(gè)成熟過程非常慢，通常都需要好幾年的時(shí)間，直至累積了足夠多的突變（是普通抗體的3倍）之后才能具備這么強(qiáng)大的中和能力。在這個(gè)成熟過程當(dāng)中，多個(gè)不同的抗原表位可以同時(shí)在多個(gè)不同的位點(diǎn)刺激抗體成熟。“這就是一場發(fā)生在HIV病毒與人體免疫系統(tǒng)之間的軍備競賽�？贵w在包圍病毒的同時(shí)也在不斷的發(fā)生變化，只有不斷的積累突變才能夠*終打贏這場戰(zhàn)爭。” Nussenzweig這樣介紹道。

不過絕大部分突變都出現(xiàn)在bNAb抗體的“Y”字形頂端部位，也就是抗體的抗原識別部位。Nussenzweig等人在2010年9月30日發(fā)表在《自然》（Nature）雜志的那篇論文中是這么解釋的，這些突變讓bNAb抗體的親和力變得更強(qiáng)。gp120蛋白是HIV病毒表面三聚體（trimer）當(dāng)中的組份。在每一個(gè)HIV病毒表面大約只有10個(gè)這樣的三聚體，而在流感病毒表面卻有大約450個(gè)這樣的結(jié)構(gòu)。“所以HIV病毒的表面幾乎就是光禿禿的。” Nussenzweig介紹道。這就讓抗體很難與HIV病毒結(jié)合，只有每一個(gè)“Y”字形的抗原識別結(jié)構(gòu)域都與這種三聚體結(jié)合之后抗體才能牢牢地抓住HIV病毒。但是這些親和力超強(qiáng)的bNAb抗體卻有另外一套手段，它們能夠與HIV病毒表面的脂質(zhì)包膜，甚至是包裹在gp120蛋白表面的多糖結(jié)合。

bNAb抗體還能通過其它一些方法幫助它們抓住HIV病毒。比如Burton就發(fā)現(xiàn)，bNAb抗體頂端的易變區(qū)會比普通抗體的長一些，這也就增加了抗體與抗原表位之間的親和力。Nussenzweig也發(fā)現(xiàn)了一個(gè)不同尋常的現(xiàn)象。通常來說，在抗體的頂端都有一個(gè)部位不太容易發(fā)生突變，該部位形成了一個(gè)相對“結(jié)實(shí)的”基座結(jié)構(gòu)，為高度可變的環(huán)狀結(jié)構(gòu)提供了基礎(chǔ)。不過Nussenzweig等人于今年的3月28日在《細(xì)胞》（Cell）雜志上發(fā)表了一篇文章，他們發(fā)現(xiàn)HIV bNAb抗體并沒有遵循這條規(guī)律，它們在這個(gè)部位也能夠積累突變，但不知道是什么原因，這個(gè)部位還是保持了足夠的穩(wěn)定性，確保了抗體的功能。“這完全違背了我們之前發(fā)現(xiàn)的規(guī)律。使抗體的結(jié)構(gòu)變得不穩(wěn)定反而能夠增強(qiáng)抗體的功能，這太違法常規(guī)了。” Nussenzweig對此也百思不得其解。

很多科學(xué)家都認(rèn)為，要開發(fā)出一款能夠刺激機(jī)體產(chǎn)生這種bNAb抗體的疫苗實(shí)在是太難了。CHAVI-ID項(xiàng)目的領(lǐng)導(dǎo)者，美國杜克大學(xué)（Duke University in Durham, North Carolina）的免疫學(xué)家Barton Haynes就表示，他們正在按照大自然的行事規(guī)律，依照大自然的指引去發(fā)現(xiàn)這種疫苗�？墒翘烊坏拿庖呦到y(tǒng)好像根本就沒想過要出現(xiàn)這種疫苗一樣。

結(jié)構(gòu)生物學(xué)家們用清晰的分子結(jié)構(gòu)圖向我們展示了G計(jì)劃課題組發(fā)現(xiàn)的兩個(gè)bNAb抗體，以及疫苗研究中心（Vaccine Research Center）發(fā)現(xiàn)的一個(gè)bNAb抗體與HIV病毒的gp120蛋白結(jié)合的具體情況。圖中棍狀圖像表示的就是bNAb抗體。
 

不過Nussenzweig還是非常樂觀的，他認(rèn)為并不需要完全從無到有去設(shè)計(jì)一個(gè)疫苗。我們可以從大自然那里學(xué)到很多東西，只需要照著做就可以了。雖然只有少部分HIV感染者體內(nèi)存在bNAb抗體，但是他們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了很多種不同的bNAb抗體，每一種bNAb抗體都是每一個(gè)HIV感染者自己獨(dú)立制造的，這就說明人體的免疫系統(tǒng)完全有能力制造bNAb抗體。既然大自然能夠制造這么多次，我們肯定也能夠成功的復(fù)制一次。

在PubMed中搜索“broadly neutralizing”，可以發(fā)現(xiàn)bNAb抗體相關(guān)論文的發(fā)表數(shù)量呈逐年上漲的趨勢。
 

制造bNAb抗體

2006年，一名馬拉威（Malawi）男子走進(jìn)了一家性病診療中心，這家中心正在開展一個(gè)臨床研究項(xiàng)目，他們需要在數(shù)周內(nèi)剛剛感染HIV病毒的志愿者參與其中。這名男子剛好符合要求，于是他參加了這個(gè)“急性感染”研究項(xiàng)目，多次貢獻(xiàn)了血樣，供科研人員們跟蹤觀察他體內(nèi)gp120蛋白的變化情況、免疫反應(yīng)的變化情況，直至*后他體內(nèi)神奇般地出現(xiàn)了bNAb抗體�？茖W(xué)家們根據(jù)抗體出現(xiàn)的這個(gè)時(shí)間窗口提出了一個(gè)開發(fā)bNAb抗體疫苗的新策略。

杜克大學(xué)Haynes與NIAID下屬疫苗研發(fā)中心的John Mascola開展了深入的合作，對這名男子的一系列血樣進(jìn)行了研究。他們從*初的B細(xì)胞反應(yīng)開始進(jìn)行了完整的跟蹤，直至一年多之后bNAb抗體形成，該研究也于今年的4月25日發(fā)表在了《自然》雜志上。*開始出現(xiàn)的抗體并沒有那么廣泛的中和能力，但它也能夠與感染這名男子的初始HIV病毒結(jié)合。于是Haynes等人推測，是否可以用這株初始病毒的gp120蛋白做疫苗，刺激B細(xì)胞生成bNAb抗體。之后再用這名男子體內(nèi)出現(xiàn)過的各種gp120蛋白不同突變體的同一段序列進(jìn)行加強(qiáng)免疫，促進(jìn)bNAb抗體成熟，增強(qiáng)抗體與各種HIV病毒結(jié)合的能力。

從本質(zhì)上來說，這種策略就好像是從一窩剛出生的小狗當(dāng)中挑出一只，然后對其進(jìn)行強(qiáng)化訓(xùn)練，好讓它日后能夠在各種比賽當(dāng)中勝出。NIAID的院長，免疫學(xué)家Anthony Fauci就解釋道：“這就是先用一種抗原表位刺激機(jī)體的免疫系統(tǒng)，然后再用另外一種抗原表位接著刺激，直至*后得到bNAb抗體。”

Burton與Scripps研究所的免疫學(xué)家William Schief也在尋找bNAb抗體，不過他們采用的是另外一種回顧性的策略。他們選擇了一種功能很強(qiáng)大的bNAb抗體下手，根據(jù)遺傳建模方法預(yù)測出了這種抗體*開始的樣子。然后根據(jù)這些信息人為設(shè)計(jì)出一種免疫原，這種免疫原既能夠刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，也能夠訓(xùn)練B細(xì)胞分泌出成熟的bNAb抗體。與Haynes的方法不同，Burton和Schief等人并不想手把手地“教會”免疫系統(tǒng)如何產(chǎn)生bNAb抗體。因?yàn)镾chief認(rèn)為，太過教條式的方法會需要我們在其中做很多微小的調(diào)整工作。

Burton和Schief等人的文章發(fā)表在了今年5月10出版的《科學(xué)》雜志上。當(dāng)時(shí)他們正在對一個(gè)gp120蛋白文庫進(jìn)行篩選工作，結(jié)果找到了一個(gè)既能夠與原始抗體結(jié)合，又能夠與成熟的bNAb抗體結(jié)合的gp120蛋白。然后Burton和Schief對這個(gè)蛋白進(jìn)行了分析，確定了這兩種抗體都能夠結(jié)合的抗原表位。他們希望用這種gp120蛋白對免疫系統(tǒng)進(jìn)行初次免疫，然后用*天然構(gòu)象的病毒三聚體復(fù)合物進(jìn)行加強(qiáng)免疫，*后刺激機(jī)體產(chǎn)生bNAb抗體。

Burton、Schief團(tuán)隊(duì)以及Haynes的課題組也都用猴子進(jìn)行了動物試驗(yàn)，來驗(yàn)證他們的理論。但是Fauci認(rèn)為，即便這兩個(gè)課題組都成功的得到了bNAb抗體，他們還有一個(gè)*基本的問題沒有解決，需要進(jìn)行試驗(yàn)來驗(yàn)證這個(gè)問題，因?yàn)檫�沒人證明過bNAb抗體能夠預(yù)防、阻止HIV感染。NIAID的疫苗研究中心為了解答這個(gè)問題即將開始一項(xiàng)人體試驗(yàn)研究項(xiàng)目，他們會給感染了HIV病毒的孕婦產(chǎn)下的新生兒，以及HIV病毒感染高危人群注射單克隆bNAb抗體（這些抗體從理論上來說應(yīng)該可以在人體內(nèi)存留好幾個(gè)月的時(shí)間），看看這些抗體的保護(hù)效果。“可是實(shí)驗(yàn)結(jié)果如何我們誰的心里都沒底。”Fauci提醒說。

即便bNAb抗體技術(shù)沖破了上面所有這些障礙，我們也需要再花費(fèi)好幾年的時(shí)間來驗(yàn)證bNAb抗體的效果和安全性。但是Fauci等從事HIV疫苗開發(fā)的一線科研人員都認(rèn)為，bNAb抗體至少給備受打擊的他們帶來了一線難得一見的希望。

一輩子只需要接種一次的流感疫苗

再也不用每年都打一次流感疫苗了。再也不用害怕染上致命的流感病毒了。這些話也許聽起來讓人覺得不可思議，但是如果免疫學(xué)家們攻克了一個(gè)難關(guān)，那么這一切就真的有可能成為現(xiàn)實(shí)。

流感疫苗可以刺激我們?nèi)梭w產(chǎn)生保護(hù)性的抗體，這些抗體能夠與流感病毒的表面蛋白血凝素（hemagglutinin）結(jié)合。而我們都知道，流感病毒就是依靠血凝素蛋白感染呼吸道上皮細(xì)胞的，所以流感疫苗可以起到預(yù)防流感的作用。可是流感病毒的血凝素蛋白老是在突變，而且突變的速度非�？�，所以我們接種一次疫苗產(chǎn)生的抗體很快就失效了，不能對付新出現(xiàn)的突變病毒。因此疫苗開發(fā)者們每年都得調(diào)整一次“配方”，針對當(dāng)年的流行病毒株設(shè)計(jì)出新款疫苗。如果出現(xiàn)了禽流感、豬流感等動物流感病毒感染人的事件就更麻煩，因?yàn)槲覀內(nèi)梭w的免疫系統(tǒng)對這些動物流感病毒是完全不設(shè)防的，所以很容易引發(fā)全球性的大流感疫情。阻止這種流感疫情就需要新的疫苗，但通常來說都不太可能在短時(shí)間內(nèi)開發(fā)出需要的疫苗。

不過科學(xué)家們*近找到了一條可行的辦法，那就是人體內(nèi)針對血凝素蛋白的廣譜中和抗體bNAb，這種抗體幾乎能夠與所有的血凝素蛋白結(jié)合。與針對HIV病毒的bNAb抗體一樣，這些流感病毒bNAb抗體的出現(xiàn)也讓流感疫苗開發(fā)者們激動不已。

與頭部結(jié)構(gòu)不同，血凝素蛋白刺突結(jié)構(gòu)的主干部分不容易發(fā)生突變，所以這是bNAb抗體結(jié)合的主要部位。

2008年，一家荷蘭的生物技術(shù)公司發(fā)現(xiàn)了這種抗流感病毒的bNAb抗體，不過這種抗體的作用機(jī)制還不清楚。不論是體外試驗(yàn)還是小鼠動物試驗(yàn)都發(fā)現(xiàn)，這種bNAb抗體能夠中和H5N1和H1N1這兩種流感病毒。我們知道H5N1就是大名鼎鼎的禽流感病毒，而H1N1流感病毒更是導(dǎo)致1918全球大流感的元兇。傳統(tǒng)流感抗體只能夠與血凝素蛋白頂端的高度可變區(qū)（highly mutable head）結(jié)合，而bNAb抗體卻能夠與血凝素蛋白底部相對保守的部位結(jié)合。

于是大家都希望用去掉了頭部的血凝素蛋白主干來開發(fā)流感疫苗，刺激人體產(chǎn)生可以與17種不同血凝素蛋白結(jié)合的bNAb抗體。但是如何得到這種去掉了頭部的血凝素蛋白主干卻成為了一個(gè)大難題。據(jù)瑞士生物醫(yī)藥研究所（Institute for Research in Biomedicine in Bellinzona, Switzerland）的免疫學(xué)家Antonio Lanzavecchia介紹，去掉血凝素蛋白的頭部即便是可行的，那也是相當(dāng)困難的。因?yàn)椴荒苋サ纛^部，否則血凝素蛋白就會解體。Lanzavecchia的課題組就發(fā)現(xiàn)過能夠與所有血凝素蛋白主干部位結(jié)合的抗體，這一發(fā)現(xiàn)于2011年的8月12日發(fā)表在了《科學(xué)》雜志上。

美國紐約西奈山醫(yī)學(xué)院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai in New York City）的病毒學(xué)家Peter Palese為了解決這個(gè)問題提出了一個(gè)新的想法，這篇文章也于今年6月發(fā)表在了《病毒學(xué)雜志》（Journal of Virology）上。雖然大家都沒能獲得高質(zhì)量的抗血凝素主干抗體，但是Palese他們卻成功了，而且還開發(fā)出了所謂的“免疫記憶（immunologic memory）”技術(shù)。如果我們將多種已知的血凝素蛋白組合在一起，人工設(shè)計(jì)一個(gè)嵌合的血凝素蛋白，那就可以引發(fā)一個(gè)強(qiáng)烈的免疫記憶反應(yīng)，此時(shí)就不需要血凝素蛋白的頭部了。他們用小鼠進(jìn)行了試驗(yàn)，取得了很好的保護(hù)效果，疫苗可以預(yù)防親緣關(guān)系很遠(yuǎn)的幾種流感病毒的感染。

美國變態(tài)反應(yīng)及感染性疾病研究院（National Institute of Allergy ａnd Infectious Diseases）的病毒學(xué)家Gary Nabel領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)課題組也用小鼠和雪貂取得了非常不錯(cuò)的成果，不過他們的方法與Palese等人不同。由于血凝素蛋白成群的聚集在流感病毒表面，將血凝素蛋白的主干都掩埋起來了，所以免疫系統(tǒng)很難接觸到這些主干，也就很難形成bNAb抗體。Nabel等人用一種人造的、可以自我組裝的納米顆粒材料鐵蛋白（ferritin）表達(dá)出了非天然結(jié)構(gòu)的血凝素蛋白，暴露出了血凝素蛋白的主干結(jié)構(gòu)。于是引發(fā)了強(qiáng)烈的bNAb反應(yīng)。該結(jié)果發(fā)表在今年7月4日出版的《自然》雜志上。Nabel目前是著名疫苗生產(chǎn)廠家賽諾菲公司（Sanofi）的首席科學(xué)官，他非常樂觀地認(rèn)為季節(jié)性流感疫苗剩下的日子已經(jīng)不多了，他認(rèn)為他們有能力讓免疫系統(tǒng)按照他們的要求行事。