實(shí)驗(yàn)室代測(cè)實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目

上海信帆生物:β-淀粉樣蛋白

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Aβ的沉積不僅與神經(jīng)元的退行性病變有關(guān)，而且可以激活一系列病理事件，包括星型膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的激活、血腦屏障的破環(huán)和微循環(huán)的變化等，是AD病人腦內(nèi)老年斑周邊神經(jīng)元變性和死亡的主要原因。

Aβ 的產(chǎn)生

Aβ 是由 APP 經(jīng) β-和 γ-分泌酶水解產(chǎn)生的。APP 是一種在各種組織中廣泛存在，并集中表達(dá)于神經(jīng)元突觸部位的膜蛋白質(zhì)，Aβ 片段即位于其跨膜區(qū)域。β-分泌酶首先在 β 位點(diǎn)將 APP 裂解為 β-N 端片段( sAPPβ) 和 β-C 端片段，然后 γ-分泌酶在 β-C端片段的近 N 端跨膜區(qū)域水解釋放出有 39～ 43 個(gè)氨基酸組成的 Aβ 肽段，此過程被稱為 APP 的淀粉樣降解途徑，APP 的非淀粉樣降解途徑是由 α-和 γ-分泌酶所介導(dǎo)水解生成。sAPPα、p3 和 α-C 端片段，由于 α-分泌酶的作用位點(diǎn)在Aβ 區(qū)域，從而阻止了 Aβ 的產(chǎn)生。Aβ 的生成效率主要取決于 APP 及其水解酶的亞細(xì)胞定位。在穩(wěn)定狀態(tài)下，α-分泌酶主要分布在細(xì)胞膜上，β-分泌酶則主要定位于高爾基體外側(cè)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)( tans-Golgi network，TGN) 和內(nèi)涵體中，γ-分泌酶的分布較廣，在細(xì)胞膜和多種細(xì)胞器中均有發(fā)現(xiàn)。APP合成于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，經(jīng)高爾基復(fù)合體加工修飾后，轉(zhuǎn)移至其常駐位點(diǎn) TGN，這也是 Aβ 的主要產(chǎn)生部位。 APP 在 TGN 滯留時(shí)可被 β-和 γ-分泌酶降解產(chǎn)生Aβ。未被降解的全長(zhǎng) APP 可通過由 TGN 產(chǎn)生的分泌小泡運(yùn)輸至細(xì)胞膜表面，然后由定位于此的 α-分泌酶介導(dǎo)其非淀粉樣降解或是由網(wǎng)絡(luò)蛋白包被的囊泡內(nèi)吞運(yùn)轉(zhuǎn)至內(nèi)涵體，再由分布于該處的 β-和 γ-分泌酶水解其生成 Aβ 或少部分再循環(huán)至細(xì)胞膜表面。因此，在 APP 的運(yùn)轉(zhuǎn)循環(huán)中，Aβ 主要產(chǎn)生于 TGN 和內(nèi)涵體。Greenfield 等利用無細(xì)胞體系對(duì) Aβ 的產(chǎn)生位點(diǎn)及其種類鑒定進(jìn)行的研究表明，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中有不溶性的 Aβx～ 42 ( N-terminally truncated，Aβ42 ) 產(chǎn)生，為胞內(nèi)Aβ 類型，可溶性的 Aβx～ 42、Aβ1～ 42 和 Aβx～ 40、Aβ1～ 40 生成于 TGN 及其分泌囊泡，為分泌型 Aβ^[1] 。

Aβ 的代謝

在正常的生理狀態(tài)下，Aβ 在血液和腦脊液中都能被檢測(cè)出。Aβ 的濃度主要受以下幾個(gè)因素的影響: ①APP 的代謝調(diào)節(jié); ②Aβ 的清除和跨血腦屏障運(yùn)輸; ③Aβ 蛋白酶降解作用; ④Aβ 的寡聚化; ⑤Aβ結(jié)合蛋白與 Aβ 的結(jié)合和分離能力。Aβ 可被多種肽酶降解，*主要的是兩種鋅依賴性金屬內(nèi)切蛋白酶:腦啡肽酶和胰島素降解酶。Aβ的清除還依賴于機(jī)體的免疫機(jī)制。外周的 Aβ 抗體( IgG) 可通過浸透運(yùn)輸至腦內(nèi)，與 Aβ 結(jié)合形成免疫復(fù)合物，激活小膠質(zhì)細(xì)胞，以清除 Aβ 沉積。另外， Aβ 抗體 /Aβ 免疫復(fù)合物還能通過新生兒 Fc 受體跨血腦屏障運(yùn)輸至外周血中。Aβ 與其結(jié)合蛋白的相互作用亦能調(diào)節(jié)其代謝過程，減少 Aβ 聚集，促進(jìn)其清除和降解。Aβ 的自然屬性使它能與多種蛋白結(jié)合，在血漿中 Slrp1、白蛋白、α1 抗胰凝乳蛋白酶、血清淀粉樣蛋白 P 成分、脂蛋白等均能與 Aβ 結(jié)合^[1] 。

Aβ 的作用

Aβ的神經(jīng)毒性作用 Aβ 的神經(jīng)毒性作用在阿爾茨海默病的病程進(jìn)展中發(fā)揮著主要作用。1991年，Kowall 等將 Aβ 注入大鼠或猴的大腦皮質(zhì)中，發(fā)現(xiàn)注射部位發(fā)生組織壞死，周圍神經(jīng)元缺失及神經(jīng)角質(zhì)增生，并與劑量有明顯的相關(guān)性。Aβ 對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用是使血管壁淀粉樣變直接導(dǎo)致血管硬化，彈性變差，甚至容易破裂或形成血栓，還誘使神經(jīng)細(xì)胞過早凋亡。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，Aβ 對(duì)神經(jīng)元的作用與其狀態(tài)有關(guān)。溶解狀態(tài)的 Aβ 在短時(shí)間內(nèi)可促使神經(jīng)突生長(zhǎng)，提高神經(jīng)元的存活率，而沉積狀態(tài)的 Aβ 對(duì)神經(jīng)元呈現(xiàn)相反的作用，引起與阿爾茨海默病相似的病理變化———神經(jīng)突退縮和神經(jīng)元變性，*顯著地改變發(fā)生在衰老的哺乳類動(dòng)物大腦^[1] 。

對(duì)血管形態(tài)及血管功能的影響 Aβ 首先沉積在血管外層基膜，然后浸潤(rùn)到平滑肌細(xì)胞層。Aβ 沉積減少了小動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞與基膜的黏附，血管中層被 Aβ 取代，平滑肌細(xì)胞發(fā)生變性。Vinters等和 Yamaguchi 等研究發(fā)現(xiàn) Aβ 沉積在毛細(xì)血管基膜，并呈板狀突入神經(jīng)氈。毛細(xì)血管 Aβ40 /Aβ42比率明顯小于動(dòng)脈。因此，Aβ40主要沉積在動(dòng)脈壁，而Aβ42則沉積在毛細(xì)血管。Aβ 促使血管周圍纖維沉積，導(dǎo)致了淀粉樣血管病。其可能機(jī)制有以下兩點(diǎn)^[1] 。

降低成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2 的表達(dá)Aβ 經(jīng)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 2 ( fibroblast growth factors 2）途徑作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞是經(jīng)過自分泌/旁分泌途徑進(jìn)行的。Aβ 通過與 FGF-2 的細(xì)胞膜受體相互作用阻斷了 FGF-2 軸的作用。APP 的點(diǎn)突變導(dǎo)致了 Aβ21～ 23位氨基酸的變異。這些突變體與淀粉樣血管病的不同遺傳表型、大腦血管趨向性的程度、受損微血管的重構(gòu)以及血管增生緊密相關(guān)^[1] 。

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